胡朝军1曾小峰1代表风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心、风湿免疫病学教育部重点实验室、国家风湿病数据中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组
1中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院风湿免疫科、风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心、风湿免疫病学教育部重点实验室，北京100730
通信作者：曾小峰，Email：zengxfpumc@163.com
【摘要】自身免疫性大疱病（AIBDs）是一组由针对皮肤连接结构的自身抗体引起的器官特异性自身免疫病，其诊断与治疗依赖准确的自身抗体检测。为应对我国当前AIBDs检测方法多样、标准不一等问题，由风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（北京协和医院）发起，联合风湿免疫病学教育部重点实验室、国家免疫学（含变态反应）专业医疗质量控制中心、中国医师协会风湿免疫科医师分会及中华医学会风湿病学分会，组织成立多学科专家工作组，基于国内外最新证据与我国临床实践，严格遵循循证指南制定方法与步骤形成本指南。本指南聚焦我国AIBDs实验室检测8大重点问题，涵盖自身抗体在AIBDs诊断、分型、病情评估、治疗指导、适用人群、检测时机、结果解读及质量管理等方面的应用，提出针对性推荐意见。旨在整体提升自身抗体实验室检测能力和结果解读水平，为推进疾病的精准诊疗提供重要参考依据。
【关键词】自身免疫性大疱病；自身抗体；临床应用；指南
基金项目：中央高水平医院临床科研业务费（2025‑PUMCH‑A‑031）；协和人才培育支持计划C类项目（UBJ10143）；北京市自然科学基金（L256019）
实践指南注册：国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE‑2025CN681）
自身免疫性大疱病（autoimmune bullous diseases，AIBDs）是一组器官特异性自身免疫性疾病，患者血清中存在针对皮肤连接结构的自身抗体。这些抗体可破坏皮肤的黏附功能，导致皮肤和/或黏膜出现水疱和糜烂。根据自身抗体靶抗原及水疱在皮肤部位的不同，AIBDs分为天疱疮（pemphigus）和类天疱疮（pemphigoid）两大类［1‑2］（表1）。
寻常型天疱疮（PV）和大疱性类天疱疮（BP）是AIBDs中的常见亚型。PV的全球年发病率为（1~5）/100万人，但不同地区和人群的发病率变化较大［（0.76~32）/100万人］，可能与特定地区的环境、人群免疫状态和遗传特征有关［3］。BP的发病率为（2~30）/100万人，近年来呈上升趋势。BP发病率随着年龄的增长而显著增加，在80岁以上的人群中高达（190~312）/100万人［4］。
天疱疮以皮肤和黏膜出现松弛性水疱、大疱为主要特征，病情反复发作且难以控制，严重时可危及生命。口腔黏膜受累可导致进食困难，显著降低患者生活质量。该疾病不仅威胁患者的生理健康，还对其心理健康和社会生活产生深远影响，患者常因外观改变产生自卑感，社交障碍，甚至出现焦虑和抑郁［5］。类天疱疮患者平均发病年龄较大，常合并多种并发症，医疗负担较重。此外，年龄相关的药物代谢差异及多药治疗风险进一步影响患者的生活质量，甚至危及生命［6］。鉴于上述挑战，欧洲皮肤病与性病学会（European Academy of Dermatology and Venereology，EADV）［7］、日本皮肤科协会与厚生劳动省［8］、国际多学科专家组［9］、中国医师协会皮肤科医师分会［10］等国内外学术组织，已分别制订或修订了AIBDs诊疗与管理指南。
自身抗体检测被纳入AIBDs的诊断标准之一，在指导治疗和预后评估中发挥重要作用。然而，目前我国AIBDs的检测方法多样且缺乏统一标准，基层医疗资源与能力相对不足，检测、治疗及预后评估体系尚未完善，造成漏诊率高、再次治疗敏感性低、不良反应发生率高及复发风险高等问题［11］。因此，在体外诊断技术快速发展的背景下，制定我国AIBDs相关自身抗体临床应用指南至关重要，将有利于规范实验室检测流程，提升临床工作者对相关检测结果的正确应用与解读能力，为患者提供更精准的诊断和更优化的全程管理方案。基于此，由风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（National Clinical Research Center for Rheumatic and Autoimmune Diseases，NCRC‑RAD）（北京协和医院）组织发起，联合风湿免疫病学教育部重点实验室、国家免疫学（含变态反应）专业医疗质量控制中心、中国医师协会风湿免疫科医师分会及中华医学会风湿病学分会，组织成立专家工作组，遵照循证临床实践指南制订的方法和步骤，基于当前的优质证据制订本指南。
一、指南推荐意见的形成
1.指南发起机构与专家组成员：本指南由风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（北京协和医院）实验诊断研究委员会发起撰写。指南启动时间为2025年1月，定稿时间为2025年11月。
2.指南工作组：本指南工作组涵盖检验医学、风湿病学、皮肤病学及循证医学等多学科。工作组按照职能要求，分为指南撰写组、证据评价组、指南专家组。证据评价组主要负责系统检索、筛选和评价证据；指南撰写组撰写推荐意见及形成指南初稿；指南专家组参加德尔菲（Delphi）指南调查，主要负责对推荐意见提出修改建议，以及审阅指南终稿。全体工作组成员均声明，不存在与本指南直接或间接相关的利益冲突。
3.指南注册与制定：本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline Registration for transPAREncy，PREPARE）完成注册（注册号：PREPARE‑2025CN681）。指南制订方法主要依据2014年《世界卫生组织指南制订手册》［12］和2022年《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［13］。指南全文的制定严格遵循指南研究与评价工具（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）［14］和卫生保健实践指南报告条目（Reporting Items for Practice Guidelines in healthcare，RIGHT）［15］的要求。
4.指南使用者与应用目标人群：本指南供AIBDs诊疗和管理相关的医生、检验技术人员及科研工作人员使用。本指南推荐意见的应用目标人群为AIBDs患者及高风险人群。
5.临床问题的遴选和确定：临床问题的遴选来自从事AIBDs诊疗和实验室检测的一线医务人员的调研，以及当前国内外的相关指南、系统评价和临床研究等文献。35位专家经过临床问题收集和讨论、评价和投票，最终遴选出本指南拟解决的8个临床问题。
6.证据检索：证据评价小组针对最终纳入的临床问题和结局指标，按照人群、干预、对照和结局（Population，Intervention，Comparison and Outcome，PICO）的原则对其进行解构，并根据解构的问题进行检索。工作组对PubMed、中国知网等中英文数据库进行了检索，并对检索文献进行了系统性评估，将系统性评价、Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、多中心回顾性研究、流行病学调查等纳入本指南的参考文献。
7.证据评价与分级：证据评价小组采用系统评价偏倚风险评价工具［16］（A Measurement Tool to Assess systematic Reviews，AMSTAR）对纳入的系统评价、Meta分析和网状Meta分析进行偏倚风险评估。针对不同类型的原始研究，分别使用Cochrane偏倚风险评价工具［17］（Risk of Bias，ROB，针对随机对照试验研究）、诊断准确性研究的质量评价工具［18］（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies，QUADAS‑2，针对诊断准确性试验研究）、纽卡斯尔‑渥太华量表［19］（Newcastle‑Ottawa Scale，NOS，针对观察性研究）等进行方法学质量评价。评价过程由两人独立完成，出现分歧时，通过讨论协商或咨询第三方解决。最后，采用推荐意见分级的评估、制订及评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法对证据质量和推荐意见强度进行分级［20］（表2）。
指南的推荐意见基于最高等级的研究数据。当无高质量研究或者研究结论不确定时，本指南的推荐意见基于已发表的指南/专家共识和本指南专家组的一致意见，同时也结合中国临床实践现状。
8.推荐意见的形成：专家组基于证据评价组提供的国内外证据汇总表，同时结合我国AIBDs临床检测的实际情况，提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，分别于2025年8月14日和2025年10月15日进行两轮德尔菲推荐意见调查，共收集21条反馈建议。最终，对所有推荐意见达成共识（共识度≥90%）。专家组对推荐意见进一步修改，于2025年11月14日召开定稿会后确定指南终稿。
9.指南的更新：计划在5年内对本指南的推荐意见进行更新，按照国际指南更新要求的方法进行。
二、指南推荐意见与依据
本指南所有临床问题和推荐意见汇总见表3。
临床问题1：为明确AIBDs的诊断，进行AIBDs相关自身抗体检测包括哪些方法？
推荐意见1：推荐AIBDs血清学筛查采用IIF方法，而疾病活动度监测及治疗效果评估采用定量检测AIBDs特异性自身抗体的方法（1B）。
AIBDs亚型复杂，其诊断需综合临床表现、组织病理及免疫学检测结果。目前，免疫学实验室检测方法主要包括直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）、间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）、酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）和化学发光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay，CLIA）等。
DIF技术利用荧光标记抗体检测皮肤/黏膜组织中IgG、IgA、IgM及C3的沉积，其核心优势在于能够原位定位免疫复合物［21］。典型荧光模式包括：天疱疮表现为表皮细胞间弥漫性网状IgG和/或C3沉积；类天疱疮表现为基底膜带连续线状IgG和/或C3沉积；LABD表现为表皮基底膜IgA线性沉积；DH则表现为真皮乳头部颗粒状IgA沉积［22］。然而，DIF结果依赖检测人员对荧光强度及分布模式进行主观判读，缺乏客观量化指标。未来人工智能（AI）图像识别技术的应用有望实现荧光结果的自动化分析，从而提升AIBDs诊断准确性［23］。
IIF可明确循环抗体的靶抗原分布特征，其检测结果与DIF具有良好的一致性［24］。IIF抗体滴度变化有助于评估疾病活动度，但其结果判读同样存在较强的主观性。近年来，生物马赛克技术（BIOCHIP technology）革新了IIF检测，该技术可集成多种底物于同一载体，多中心研究证实，其可作为AIBDs血清学诊断的筛查工具［25‑28］。
AIBDs的快速精准诊断对及时启动积极治疗至关重要，而敏感性高、特异性强的抗体检测技术是实现这一目标的重要支撑。ELISA是目前临床常用的检测技术，采用重组蛋白检测天疱疮中的抗桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）1和抗Dsg3抗体，以及类天疱疮中的抗BP180抗体、抗BP230抗体和抗Ⅶ型胶原抗体。通过该方法检测的多种自身抗体通常与疾病严重程度呈正相关，已成为监测疾病进程、指导治疗决策的重要指标，并获得国内外指南的推荐［29‑30］。然而，ELISA存在通量有限、检测耗时且依赖人工操作等缺点。
CLIA通过全自动化流程，将检测时间缩短至约30min，并能同步检测抗Dsg1、抗Dsg3、抗BP180和抗BP230四种自身抗体，显著提高了检测通量和时效性。该方法在检测上述四种抗体时，与IIF方法显示出高度一致性（均>95%）；但与ELISA的一致性相对较低，分别为87%、92%、88%和67%［31］。近年来，CLIA凭借其检测线性范围宽、敏感性高和检测快速的优势，在自身抗体检测领域逐步推广。既往AIBDs疾病监测体系主要依赖ELISA评估抗体水平，而ELISA敏感性和检测线性范围的局限性可能影响疗效评估的准确性。因此，亟需通过多中心临床研究对CLIA技术的性能进行标准化（如临界值界定、结果一致性评价等），并建立基于CLIA的抗体动态监测阈值，以推动其在AIBDs诊疗全流程中的规范化应用。
临床研究及诊疗实践证实，DIF是诊断AIBDs敏感性和特异性最高的组织病理学方法，其诊断价值目前仍无可替代［24，32］。IIF通过血清抗体检测展现出卓越的诊断性能（表4），其多靶点筛查能力使其成为AIBDs血清学诊断流程的重要环节［32］。ELISA虽具备操作标准化、结果可量化的优势，但临床应用中存在显著局限性，为控制假阳性率需设定较高的临界值，导致检测敏感性降低（表4）。以类天疱疮诊断为例，基于BP180抗原NC16A结构域的ELISA检测显示，当采用常规临界值时假阳性率可达14.3%；提高临界值虽可降低假阳性，却伴随敏感性下降［33］。因此，建议ELISA技术主要应用于AIBDs的疾病活动度监测及疗效评估［34‑35］。
临床问题2：AIBDs相关自身抗体在疾病分类诊断中的作用？
推荐意见2：（1）自身抗体是AIBDs诊断中重要的血清学指标，其中抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体、抗BP180抗体、抗BP230抗体在常见的AIBDs中具有较好的诊断性能（1A）；（2）自身抗体的靶抗原分布特征可通过IIF明确，其荧光模式联合特异性抗体检测可辅助鉴别天疱疮与类天疱疮（1B）。
在常见AIBDs中，抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体、抗BP180抗体及抗BP230抗体诊断价值较高，与疾病分型密切相关。
天疱疮以皮肤/黏膜水疱及糜烂性损害为临床特征，组织病理学表现为表皮内棘层松解性水疱，由针对表皮细胞表面桥粒成分的自身抗体直接介导。其中抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体是天疱疮疾病中最具诊断价值的自身抗体［36‑37］。抗Dsg1抗体是PF和PE的主要抗体［38‑39］，该抗体在PF诊断中具有较高的敏感性和特异性［40］。黏膜优势型PV（mucosal‑dominant pemphigus vulgaris，mPV）仅抗Dsg3抗体阳性。而皮肤型PV（cutaneous pemphigus vulgaris，cPV）、黏膜皮肤型PV（mucocutaneous pemphigus vulgaris，mcPV）和PVeg中，抗Dsg3抗体和抗Dsg1抗体常共存［1，41］。PNP中除可检测到抗Dsg3抗体外，还需联合检测针对envoplakin、periplakin等抗原的抗体［1］（表5）。
类天疱疮表现为皮肤/黏膜表皮下大疱，病理学特征为基底膜区水疱形成，其靶抗原主要包括BP180、BP230、LN‑332、LAMC1和α6β4等半桥粒关键结构蛋白［2，42］。抗BP180抗体在BP、PG及BP180‑MMP诊断中发挥重要作用。该抗体在BP中兼具高敏感性与特异性，典型BP病例中可与抗BP230抗体共存，而部分MMP病例中可独立阳性［43］。抗BP230抗体在类天疱疮中总体敏感性较低［43］，但在BP230亚型（BP230‑BP）中具有高度特异性。该抗体的诊断需结合C端结构域免疫印迹技术进行验证［30］（表5）。
IIF作为检测循环自身抗体的经典筛查方法，在AIBDs临床诊断中具有重要价值。该方法通过将患者血清与底物组织孵育后，再结合荧光标记的抗人IgG/IgA/IgM抗体，根据荧光模式（如网状、线性）及免疫沉积部位（表皮侧、真皮侧）判断靶抗原分布，进而辅助鉴别天疱疮、类天疱疮等亚型［44］。
IIF目前主要有三种底物基质（表6）。猴食管（monkey esophagus，ME）富含Dsg，特别是Dsg3，因此是检测PV抗体的首选底物［45］；人盐裂皮肤（human salt‑split skin，SSS）是检测类天疱疮自身抗体敏感性最高的底物，用于观察抗体在表皮侧或真皮侧的沉积情况［46］。该方法通过将表皮和真皮在透明层下部进行分离，从而将基底膜带相关抗原区分为两类：主要定位于表皮侧（裂隙“顶部”）的抗原，如BP180、BP230及α6β4；以及主要定位于真皮侧（裂隙“底部”）的抗原，如Ⅶ型胶原、LN‑332及LAMC1。相应地，抗BP180抗体、抗BP230抗体及抗α6β4整合素抗体主要沉积于表皮侧（即顶部区域），常见于BP、PG及抗BP180‑MMP；而抗Ⅶ型胶原抗体、抗LN‑332抗体及抗LAMC1抗体主要沉积于真皮侧（即底部区域），常提示EBA及抗层粘连蛋白332型黏膜类天疱疮（anti‑laminin‑332 mucous membrane pemphigoid，ALN332‑MMP）等疾病［30］；第三种应用相对较少的IIF底物是大鼠膀胱移行上皮（transitional epithelium）。与皮肤复层鳞状上皮不同，移行上皮不表达Dsg1或Dsg3，但可高表达桥粒斑蛋白家族成员，特别是envoplakin、periplakin［47］。PNP患者的血清中可检出针对这些蛋白的抗体，因此在大鼠膀胱移行上皮上观察到细胞间IgG荧光模式可为该疾病的诊断提供重要依据［48］。
除血清外，AIBDs相关自身抗体在水疱液、糜烂表面和唾液中也可检出，其中水疱液与血清中的抗体水平呈显著正相关（P<0.05）［51‑52］。不同样本的检测效能存在差异：针对抗BP180抗体，水疱液检测敏感性为95.8%，显著高于血清检测的88.4%；抗BP230抗体在水疱液（20%）中的检测敏感性也高于血清（16.6%），提示检测水疱液中的抗BP180抗体及抗BP230抗体对诊断AIBDs具有临床价值［52］。对于静脉采血困难的患者，水疱液取样具有微创、操作便捷的优势，可以作为血清的重要补充。目前水疱液检测尚未在临床常规开展，后续需通过扩大样本研究验证其在人群中的适用性。
临床问题3：AIBDs相关自身抗体在评估疾病病情中的作用？
推荐意见3：（1）抗Dsg1抗体可作为评估天疱疮活动度的重要指标，可用于评估皮肤受累情况（1B）；（2）抗BP180抗体可作为BP临床管理中评估疾病严重程度的重要指标（1B）。
天疱疮患者中，抗Dsg1抗体与皮肤病变范围及疾病活动度呈显著正相关，是评估疾病累及程度的重要指标［53‑54］。一项针对109例接受免疫抑制治疗且近期复发的天疱疮患者的研究结果显示，抗Dsg1抗体与天疱疮疾病面积指数（pemphigus disease area index，PDAI）总分呈显著正相关（r=0.457，P<0.001）。在仅表现为皮肤受累的患者中，抗Dsg1抗体同样与基于PDAI和自身免疫性疱病严重程度评分（autoimmune bullous skin disorder intensity score，ABSIS）评估的疾病活动度显著相关。此外，抗Dsg1抗体对区分基于PDAI定义的“中度‑显著”组和“显著‑重度”组具有一定预测价值（AUC=0.71），其敏感度为49%，特异度为91%。这表明，抗Dsg1抗体（尤其是与PDAI评分结合时）可用于定义疾病严重程度［55］。另一项纳入了31个中心共116例新诊断天疱疮患者（84例PV，32例PF）的大规模研究，经24个月的随访发现：抗Dsg1抗体与PDAI评分（r=0.84，P<0.0001）和ABSIS评分（r=0.75，P<0.0001）均呈显著正相关，皮肤损害越严重，抗Dsg1抗体越高。同时，依据PDAI/ABSIS评分，在治疗期间皮肤损害的改善程度与抗Dsg1抗体下降程度密切相关（r=0.75，P<0.0001/r=0.71，P<0.0001）。综上，抗Dsg1抗体是疾病活动度的可靠评估指标，尤其适用于监测皮肤受累情况［56］。
相比之下，抗Dsg3抗体与PV活动度的关联性尚存争议。部分研究支持其与皮肤/黏膜损害严重程度相关［57］，但多项独立研究未能证实其与黏膜受累程度存在显著关联［58］。这种分歧可能源于研究样本量不足、种族/民族异质性以及疾病活动度评估标准缺乏统一性［55，57‑58］。基于现有证据，部分专家认为抗Dsg3抗体可作为PV的辅助诊断指标，但其对疾病活动度的预测效能不足，不推荐独立作为活动度的监测指标［54］。
BP的疾病严重程度与抗BP180抗体水平、组织炎症程度及皮肤嗜酸性粒细胞浸润显著相关［59］。系统评价及多中心临床研究均显示，基线期及治疗随访期间，抗BP180抗体水平与BP面积指数（bullous pemphigoid disease area index，BPDAI）、ABSIS等客观评分指标呈正相关，其动态变化可有效反映临床病情的变化。一项纳入1226例患者的系统评价显示，抗BP180抗体与BPDAI在基线、3个月和6个月均存在显著相关［60］；另一项在欧洲50个皮肤科（共285例患者）的研究进一步表明，在0~6个月治疗随访期中，BPDAI评分的下降与抗BP180抗体降低呈显著正相关，表明该抗体水平随临床改善而下降。综上，抗BP180抗体可作为评估疾病活动度的有效指标，而抗BP230抗体在基线期及治疗随访期均与BPDAI无显著相关性，因此不适用疾病活动度的临床评估［61］。
综合多项证据表明，抗BP180抗体是评估BP临床活动度的首选血清学指标，推荐纳入常规随访监测；抗BP230抗体的临床意义主要限于初诊时的联合诊断（如BP230亚型鉴别），不作为疾病活动度的评估指标［24］。
临床问题4：AIBDs特异性自身抗体在指导临床治疗中的作用？
推荐意见4：（1）抗Dsg1抗体和/或抗Dsg3抗体动态监测对预测天疱疮复发和指导个体化治疗具有重要意义（1B）；（2）抗BP180抗体动态监测对于预测BP复发和监测疗效具有重要价值，而抗BP230抗体在预后评估方面的价值尚未被充分证实，不推荐常规用于BP复发预测（1B）。
多项研究发现，抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体的基线水平和动态变化与天疱疮的治疗效果及激素减量幅度密切相关。Saleh［62］发现，抗Dsg1抗体基线水平越高，利妥昔单抗治疗后复发越早。Balighi等［63］回顾性分析发现，抗Dsg1抗体或抗Dsg3抗体基线阳性的PV患者，接受首轮利妥昔单抗治疗后3个月至6个月，泼尼松龙用量显著降低，同时两种抗体水平均明显降低；且抗Dsg1抗体水平降低与激素治疗剂量降低之间存在正相关性。此外，抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体的动态变化对于预测复发也有重要意义。研究发现，完全缓解期的PV和PF患者，抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体水平不降低或升高都是疾病复发的风险信号［64］；临床缓解期抗Dsg1和抗Dsg3不能转阴的患者复发风险也显著升高［65‑66］。综上所述，抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体对于预测疾病治疗效果、激素减量和复发风险方面都有重要价值（表7）。
抗BP180抗体对预测BP复发也具有重要价值。多项研究显示，复发患者的基线抗BP180抗体水平通常高于未复发者；治疗过程中该抗体水平的动态变化也具有预测意义［67‑68］。Fichel等［35］的研究表明，治疗2个月内若抗BP180抗体水平下降不足20%，或第5个月时该抗体水平超过临界值的两倍，患者1年内复发风险显著升高。Bernard等［69］进一步证实，激素治疗后抗BP180抗体水平越高，复发风险也越高。EADV的BP诊疗指南（2015版和2022版）［70‑71］亦采纳了相关证据。值得注意的是，上述研究均未发现抗BP230抗体在复发预测方面具有明确作用。因此，推荐临床动态监测抗BP180抗体以评估复发风险与治疗效果，而不建议将抗BP230抗体作为复发预测指标（表8）。
临床问题5：哪些人群推荐或需要进行AIBDs相关自身抗体的检测？
推荐意见5：推荐对以下人群进行AIBDs相关自身抗体检测：（1）疑似AIBDs者（1B）；（2）已确诊AIBDs需监测疾病活动度及疗效评估者（1B）；（3）AIBDs的共病高危人群出现皮肤症状者（2C）；（4）长期使用特定药物或接种疫苗后疑似继发AIBDs者（2C）。
推荐进行AIBDs相关自身抗体检测的人群包括以下4类：
（1）疑似AIBDs者：对于有典型临床表现的患者，如反复或广泛的皮肤/黏膜水疱或糜烂（累及口腔、鼻咽、食管、生殖器等），Nikolsky征阳性，以及瘙痒或疼痛性红斑（如类天疱疮患者的荨麻疹样红斑伴张力性水疱）［30］，根据《中国天疱疮诊疗指南（2024版）》［10］和《自身免疫性表皮下大疱病诊疗共识（2022版）》［72］的诊断标准，需结合临床表现、组织病理和免疫学检查（DIF、IIF和特异性自身抗体）进行确诊。对于临床症状不典型的患者，需提高警惕。流行病学调查发现，BP在老年患者中症状可能不典型，仅表现为慢性或复发性皮肤病变，或仅突发瘙痒而无水疱等典型表现［73］。一项使用TriNetX全球数据库，涉及超过340万例患者的大型回顾性队列研究发现，有瘙痒诊断史的患者，后续发生AIBDs的风险显著增加，与无瘙痒的对照组相比，瘙痒患者后续诊断AIBDs的风险范围从MMP的4.2（CI 3.2~5.5）到LPP的28.7（CI 3.9~211.3）。在某些患者，尤其是老年人中，瘙痒可能是非水疱型BP唯一的临床表现，极易漏诊或误诊为其他瘙痒性疾病（如老年性瘙痒、湿疹等）。因而，对老年人新出现持续性、慢性（>6周）或突发严重瘙痒，需要将AIBDs（尤其是BP）纳入鉴别诊断［74］。在此类临床症状不典型的情况下，AIBDs相关自身抗体检测可为临床诊断提供重要的辅助依据。
（2）已确诊AIBDs需监测疾病活动度及疗效评估者：应用AIBDs特异性自身抗体（如抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体、抗BP180抗体）评估疾病活动度及严重程度，并监测治疗后抗体变化，以判断疗效及预后［75‑76］（详见推荐意见3、4、6）。
（3）AIBDs的共病高危人群出现皮肤症状者：如银屑病、神经系统疾病和自身免疫病等患者出现皮肤症状时，需排查AIBDs［77‑78］。研究发现，银屑病与AIBDs存在显著相关性。一项银屑病患者的大型队列研究［79］显示，银屑病患者BP的发病风险显著高于对照组，且合并BP的患者年龄低于单纯BP患者。研究还发现银屑病常发生在AIBDs之前，可能是AIBDs的先行危险因素［80］，两病平均间隔时间为14.2年。并且在治疗银屑病的过程中会出现药物诱发AIBDs的情况［78］。多项病例对照研究和队列研究也证实了BP与神经和精神疾病之间的关联［81］。一项包括499例BP患者的前瞻性多中心研究发现，神经和精神疾病与抗BP180抗体之间存在关联［82］。同样，在115例阿尔茨海默病（AD）患者的血清中，抗BP180抗体显著升高，AD组中抗BP180抗体阳性率为18%，而对照组仅3%（P=0.019）［83］。近年来，有关BP与自身免疫和炎症性皮肤病的关系也被报道［77］。此外，AIBDs与恶性肿瘤和代谢性疾病的关系仍在争议中［77］。因此，当AIBDs的共病高危人群出现皮肤症状时，建议排查AIBDs。
（4）长期使用特定药物或接种疫苗后疑似继发AIBDs者：荟萃分析发现，药物相关性BP最强的证据见于格列奈类药物、PD‑1/PD‑L1抑制剂、袢利尿剂、青霉素及其衍生物、新冠疫苗等的不良反应的报道［84‑87］。临床需结合用药史、年轻发病、停药后缓解等特征进行鉴别，及时停用诱发药物是关键治疗措施［84］。研究发现，在药物诱发的天疱疮病例中，患者平均年龄为（57.19±16.9）岁（8岁~105岁），平均发病时间为154.27d。最常见的亚型为PV（38.9%）、PF（33.5%）和PNP（3.6%）。与天疱疮相关的药物常见于青霉胺（33.1%）、卡托普利（7.7%）和布西拉明（6.5%），其中青霉胺诱发的病程持续时间最长［88］。随着新药的应用，相关药物种类可能进一步增加，若出现疑似AIBDs相关皮肤症状时，需及时排查AIBDs，避免症状加重。
临床问题6：AIBDs特异性自身抗体的检测时机和频率？
推荐意见6：（1）推荐抗Dsg1抗体和/或抗Dsg3抗体阳性的天疱疮患者在整个治疗周期中进行抗体的动态监测：治疗开始时应建立抗体的基线水平，治疗期间每3个月至6个月及治疗结束时复查。治疗结束后，每3个月复查1次。若出现复发迹象，应立即检测。动态监测有助于评估疗效、预测复发，为后续治疗提供依据（2B）。（2）推荐BP患者在诊断时建立抗BP180抗体的基线水平，并在治疗开始后的第2、3、5个月直至治疗结束时进行动态监测。治疗结束后，每3个月复查1次。若出现复发迹象，应立即检测。动态监测有助于评估疗效和预测复发（2B）。
在天疱疮患者的治疗管理中，动态监测抗Dsg1抗体和抗Dsg3抗体水平对评估疗效和预测复发至关重要。《中国天疱疮诊疗指南（2024版）》建议，应在治疗开始前建立抗体基线水平，随后在利妥昔单抗治疗后3个月进行首次疗效评估，此后根据病情进展每3个月至6个月定期复查。尤其在出现复发迹象时，需立即检测该抗体以指导治疗方案调整［10］。多项研究表明，利妥昔单抗从治疗开始到完全缓解的时间通常为3个月至9个月，平均约6个月［89‑90］。该治疗方案对新诊断且未经治疗者的完全缓解率高于既往治疗者，且缓解持续时间更长（中位时间9个月）、复发中位时间为12个月［91］，因此，3个月至6个月进行1次特异性抗体的动态监测，可为个体化治疗决策提供重要依据。2025年国内1项纳入621例天疱疮患者的回顾性研究［92］发现，对于治疗完全缓解后复发的36例PV患者，治疗停止时抗Dsg3抗体单一阳性（P=0.005）或抗Dsg1和抗Dsg3双抗体阳性（P=0.027）均与疾病复发显著相关，提示在停止治疗时进行该抗体检测的必要性（表9）。
同样地，动态监测BP患者的抗BP180抗体水平对评估疗效和预测复发有重要价值。多项研究证实，抗BP180抗体基线水平越高，复发风险越高［67，69，93］。BP复发组抗BP180抗体基线水平显著高于非复发组（敏感度81.3%，特异度48.4%），而抗BP230抗体在两组间差异无统计学意义［67］，提示在治疗前建立抗BP180抗体的基线水平对于预测BP疗效和复发有重要价值。研究发现，抗BP180抗体基线水平越高预示可能需要更高的泼尼松龙累积剂量才能在2年内达到缓解；若治疗3个月后该抗体水平显著降低，预示着临床缓解的可能性大［94］。此外，EADV的BP诊疗指南（2015版和2022版）［70‑71］推荐在治疗起始、第2个月和第5个月监测抗BP180抗体，用以评估复发风险。另有研究发现，停用激素治疗后，抗BP180抗体水平越高，疾病复发风险越高［69］，提示在治疗停止前检测该抗体的必要性（表9）。
综上所述，尽管各种AIBDs特异性自身抗体检测结果受多种因素（研究人群、样本量、检测条件、试剂、方法等）的影响，导致难以实现标准化，并且截断值（cut‑off）值的可比性低，但多项研究均证实，抗体水平的变化趋势与疾病之间存在一致的相关性。无论诊断时建立抗体的基线水平，还是治疗过程中监测抗体的变化趋势，对于治疗方案的选择、疗效评价及复发预测都有重要价值。检测时机和频率需结合患者抗体基线水平、治疗反应及疗程而定。
临床问题7：如何正确解读AIBDs相关自身抗体检测结果？
推荐意见7：（1）AIBDs相关自身抗体定量检测对疾病活动度评估及复发风险预测具有重要临床价值，但需强调该指标必须与患者临床症状（水疱/糜烂形态学特征）、组织病理（表皮下水疱或棘层松解）及其他实验室检查结果相结合进行综合判断，避免单一抗体滴度指标导致的临床误判（1A）；（2）检测结果分层诊断：①血清学阴性时，诊断可基于DIF和组织病理学结果；②血清学检测阳性，但DIF阴性时，有条件的实验室可采用不同方法学检测血清中的自身抗体，排除干扰因素造成的假阳性后，可根据临床表现和自身抗体的检测结果做出诊断（2B）。
AIBDs诊断推荐采用临床‑病理‑免疫三联诊断策略，可避免因误诊导致错误治疗。未经治疗的天疱疮死亡率显著升高，而过度免疫抑制则会增加感染风险。《中国天疱疮诊疗指南（2024版）》提出：PV或PF的诊断需满足临床表现和组织病理学特征，同时满足至少1项免疫学检查标准；若组织病理不典型，但临床表现和DIF符合，且满足IIF或ELISA中至少1项，亦可确诊［10］。类天疱疮的诊断则需综合评估临床表现、组织病理、DIF、IIF及特异性抗体检测结果［72］。在免疫学检测中，建议使用IIF进行诊断和鉴别诊断，而在病情评估及预后判断中则推荐采用定量方法。解读检测结果时，必须同时考虑定量数值、检测方法及其固有局限性。当常见自身抗体均为阴性而临床仍高度怀疑AIBDs者，应结合DIF结果，并进行IIF（如BIOCHIP）或其他不常见抗体检测进行综合判断。
AIBDs相关自身抗体解读不能孤立依赖IIF或特异性自身抗体的结果，必须结合患者临床表现（如黏膜糜烂、皮肤水疱等）。抗体推荐联合多种检测方法，并充分了解不同方法的局限性及其潜在干扰因素（如包被抗原局限性、类风湿因子、异嗜性抗体、溶血、严重脂血或黄疸等）。对于异常或与临床表现明显不符的结果，必须保持警惕并进行验证，以识别假阳性或假阴性。不同厂家或使用不同重组抗原片段的试剂盒，检测结果可能存在差异。约10%患者因抗体靶向BP180的非NC16A区域而导致ELISA检测呈假阴性，需联合免疫印迹或IIF‑SSS检测［95］。因此，制定多方法学联合检测策略可克服单一检测技术的局限性，显著提高AIBDs诊断准确性。
定量动态监测AIBDs相关自身抗体的水平变化对指导临床治疗决策提供具有重要价值，可为个体化治疗方案的调整提供客观依据，如指导激素的减量速度、判断是否需要加用或停用免疫抑制剂，以及评估是否需预防性使用利妥昔单抗等生物制剂。抗Dsg3抗体是PV的特征性标志物，可作为诊断依据和复发预测因子。抗Dsg1抗体升高与皮肤病变严重程度显著相关，但需要注意的是健康人群中可能出现弱阳性，确诊需结合黏膜或皮肤水疱等典型临床表现［96］。此外，缓解期患者血清中可能持续存在非致病性抗体（如抗Dsg3抗体），需谨慎评估以避免过度治疗［97］。抗BP180抗体是反映疾病活动度、严重程度及复发风险的核心标志物。然而部分特定人群（如伴慢性瘙痒的老年患者、神经系统疾病患者、接受DPP4抑制剂治疗的糖尿病患者及其他炎症性皮肤病患者等）可能出现低水平抗BP180抗体，因此，在DIF阴性的情况下，检测到低水平抗BP180和/或抗BP230抗体，需结合临床表现及其他实验室检测结果综合判断，以避免误诊［98‑99］。AIBDs相关自身抗体定量检测能够为疾病活动度评估和复发风险预测提供重要参考，但需注意的是，单纯依赖抗体滴度作为复发预测指标存在局限性，临床决策时必须结合患者的症状、体征及其他实验室指标进行综合判断。
当检测结果与临床表现不符时，可采用以下分层诊断策略。对于临床表现疑似AIBDs，但组织病理结果不典型且免疫学检测结果矛盾的情况，应如下处理：（1）临床表现与DIF结果符合，但DIF与IIF或AIBDs特异性自身抗体结果矛盾时，应综合评价，有条件的实验室可采用不同方法学检测自身抗体，排除干扰因素造成的假阴性或假阳性；（2）临床表现与IIF或AIBDs特异性自身抗体检测结果符合，但DIF阴性时，在排除干扰因素后，可根据临床表现和自身抗体做出诊断［100］。对于临床表现不典型，但IIF和AIBDs特异性自身抗体结果出现阳性时，建议根据以下原则：（1）IIF和AIBDs特异性自身抗体结果一致为阳性，在排除干扰因素后，具有较高的辅助诊断价值；（2）IIF阳性而AIBDs特异性自身抗体阴性时，可联合其他检测方法。无水疱的BP或孤立性口腔PV推荐检测血清或唾液中的自身抗体，联合IIF‑SSS或颊黏膜DIF，以提高诊断准确率［101‑102］。
临床问题8：如何做好AIBDs相关自身抗体检测的实验室质量管理？
推荐意见8：开展AIBDs相关自身抗体检测的实验室应建立全流程标准化质量管理体系，确保检测质量，为临床诊疗提供可靠、准确的诊断依据（1A）。
自身抗体检测是AIBDs诊断、分型、评估和预后判断的关键依据，其准确性直接影响临床决策和治疗效果。检测质量受到多重因素影响，包括自身抗体的异质性、抗原表位差异、定性检测临界值设定、定量方法校准溯源，以及试剂性能、仪器状态和人员操作等。建立严格的全流程质量控制体系是确保检测结果可靠性的必要条件，对实现精准诊疗至关重要。
AIBDs相关自身抗体检测的质量控制需覆盖检测全流程，通过严格实施标准化质控措施，确保检测结果的准确性和可靠性。分析前需严格控制样本质量，排除溶血、脂血及黄疸等干扰因素；分析中应规范操作流程，确保仪器性能稳定和试剂质量可靠；分析后需采用标准化判读，减少主观差异。实验室应建立完善的质量管理体系，包括：（1）检测系统性能验证，全面评估精密度、准确度和稳定性；（2）实施室内质控，监控并及时纠正检测偏差；（3）室间质评和实验室间比对：如定期参加NCRC‑RAD等第三方开展的实验室间比对，确保检测结果的准确性和实验室间的可比性，持续优化检测技术水平和质量管理体系。通过全流程质量控制，为临床提供可靠的诊断依据［103‑106］。
三、总结
本指南依据国际、国内现有的循证医学意见，结合我国临床实践经验，对AIBDs诊断、分型、病情评估、治疗指导、适用人群、检测时机、结果解读及质量管理等重要临床问题给出了推荐意见。强调临床‑病理‑免疫学多维度的综合评估模式，并规范了检测技术的应用标准与实验室全流程质量控制体系，旨在进一步提升对AIBDs相关自身抗体的正确应用、结果解读等方面的认识水平，从而全面提升AIBDs的精准诊断和全程管理能力，为患者提供更精准的诊疗服务。未来需推进AIBDs相关自身抗体检验技术自动化和标准化、多中心临床价值研究、水疱液等微创样本的应用价值及结合自身抗体动态监测构建个体化诊疗模型，为AIBDs相关自身抗体的临床应用提供更多研究数据支撑。
牵头单位：风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心风湿免疫病学教育部重点实验室国家免疫学（含变态反应）专业医疗质量控制中心中国医师协会风湿免疫科医师分会中华医学会风湿病学分会
指南执笔专家：胡朝军（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；周海舟（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科）；路瑞静［香港中文大学妇女儿童医学中心（深圳）检验科］；王鑫（山东大学齐鲁医院检验医学中心）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）
证据工作组：陈耀龙（兰州大学公共卫生学院基础医学院循证医学中心）
专家组名单（按姓氏拼音排序）：白伊娜（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；曾黎峰（江西省人民医院检验科）；曾小峰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；陈娟娟（南昌大学第二附属医院检验科）；董晓微（宁夏回族自治区人民医院临床医学检验诊断中心）；冯学梅（青海省藏医院检验科）；郭心灵（天津医科大学总医院空港医院医学检验科）；何敏（广东医科大学附属佛山妇女儿童医院检验科）；胡朝军（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；胡琴（重庆医科大学附属第二医院检验科）；李俊（浙江省台州医院检验科）；李梦涛（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；李晞（广西医科大学第一附属医院检验科）；李小光（大庆油田总医院中心实验室）；李壹（四川大学华西医院实验医学科）；路瑞静［香港中文大学妇女儿童医学中心（深圳）检验科］；罗静（山西医科大学第二医院风湿免疫科）；孟菁菁（郑州大学第五附属医院检验科）；芮棵（江苏大学附属医院检验科）；苏真珍（四川大学华西医院实验医学科）；王川（山东第一医科大学附属皮肤病医院检验科）；王希（空军军医大学第二附属医院检验科）；王鑫（山东大学齐鲁医院检验医学中心）；吴士及（华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科）；夏勇（广州医科大学附属第三医院检验科）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；薛耀华（南方医科大学皮肤病医院检验科）；杨滨（四川大学华西医院实验医学科）；杨国香（内蒙古自治区人民医院临床检验医学中心）；张蜀澜（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；赵硕（金华市中心医院检验科）；周海舟（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科）；周仁芳（温州医科大学温岭医院检验科）；朱红艳（云南省第一人民医院检验科）；左亚刚（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科）
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
参考文献（略）
收稿日期2025-11-28
本文编辑刘雪松
免责声明：此文是我的读书记录,内容只是参考｡
（文章来源：《中华内科杂志》2026 年8 月第 65 卷第 8 期)
（网站编辑：龙伟）